Das Pallister-Killian-Syndrom entsteht aus einer sogenannten Laune der Natur im frühen Stadium der Zellteilung. Es ist ein Mosaik, das heißt nicht alle Körperzellen weisen das überzählige Isochromosom 12p auf. Damit ist eine Vererbung ausgeschlossen.
Die Faktoren, die zu diesem Fehler bei der Zellteilung führen, sind nicht bekannt. Die Mütter von PKS-Kindern sind auch nicht auffällig älter bei der Geburt, es kann auch sehr junge Eltern treffen.