La diagnosi della Malattia di Rosai-Dorfman si basa su una combinazione di fattori clinici, radiologici, istopatologici e immunofenotipici. Inizialmente, il medico eseguirà un'accurata anamnesi e una valutazione fisica del paziente per identificare i sintomi caratteristici della malattia. Successivamente, potrebbero essere richiesti esami di imaging come la radiografia, la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (RM) per valutare l'estensione delle lesioni. La conferma diagnostica avviene attraverso l'analisi istopatologica dei campioni di tessuto prelevati tramite biopsia o escissione chirurgica. Durante l'esame istopatologico, verranno valutate le caratteristiche tipiche della malattia, come la presenza di cellule histiocitiche con fagocitosi ematopoietica e linfoplasmacellulare. Inoltre, l'immunofenotipizzazione può essere eseguita per confermare la presenza di marcatori specifici. La diagnosi definitiva della Malattia di Rosai-Dorfman richiede quindi un'approfondita valutazione multidisciplinare.