Orsakerna till Addisons sjukdom kan vara olika. Den vanligaste orsaken är att kroppens immunsystem angriper och förstör binjurarna, vilket kallas autoimmun adrenalit. Detta kan bero på genetiska faktorer eller andra okända faktorer. Andra orsaker kan vara infektioner, såsom tuberkulos eller HIV, som kan skada binjurarna. Vissa läkemedel, såsom steroider, kan också orsaka Addisons sjukdom om de används under en längre tid och sedan plötsligt avbryts. Ibland kan tumörer i binjurarna eller hypofysen vara orsaken till sjukdomen. Det är viktigt att notera att i vissa fall är orsaken till Addisons sjukdom okänd, vilket gör det svårt att fastställa en specifik orsak.