A exata causas e mecanismos da síndrome de Klippel-Feil Síndrome (KFS), não são bem compreendidas. Em geral, os pesquisadores médicos acreditam KFS acontece quando o tecido do embrião, que normalmente se desenvolve em separado vértebras não dividir corretamente.
Isolado KFS (ou seja, não associado a outro syndrome) pode ser esporádica ou hereditária. Apesar de KFS em alguns casos, pode ser causado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais, mutações em pelo menos três genes têm sido associados ao KFS: GDF6, GDF3 e MEOX1.
Quando síndrome de Klippel-Feil Síndrome é um recurso de outra doença, como a síndrome fetal do álcool, síndrome de Goldenhar, Wildervanck ou síndrome de hemifacial microsomia, entre outros, é causada por mutações em genes envolvidos no outro transtorno.