Exactement les causes sous-jacentes et les mécanismes de Klippel-Feil Syndrome (KFS) ne sont pas bien comprises. En général, les chercheurs médicaux estiment KFS se produit lorsque les tissus de l'embryon qui se développe normalement séparer les vertèbres ne se divisent pas correctement.
Isolé KFS (ce qui signifie pas associé à un autre syndrome) peut être sporadique ou héréditaire. Bien que KFS peut dans certains cas être causée par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux, des mutations dans au moins trois gènes ont été liés à KFS: GDF6, GDF3 et MEOX1.
Lors de Klippel-Feil Syndrome est une fonction d'un autre trouble, comme le syndrome d'alcoolisation fœtale, le syndrome de Goldenhar, Wildervanck syndrome ou hémifacial une petite taille, parmi d'autres, elle est causée par des mutations dans les gènes impliqués dans l'autre trouble.