Die Ursachen für die VACTERL/VATER-Assoziation sind bisher nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine Rolle spielen. Es gibt Hinweise darauf, dass bestimmte Genmutationen für das Auftreten dieser Assoziation verantwortlich sein könnten. Eine genetische Veranlagung allein reicht jedoch nicht aus, um die Entwicklung von VACTERL/VATER zu erklären. Es wird vermutet, dass Umweltfaktoren während der Schwangerschaft eine wichtige Rolle spielen, wie zum Beispiel der Kontakt mit bestimmten Medikamenten oder Infektionen. Es ist auch möglich, dass eine Kombination aus genetischen und Umweltfaktoren das Risiko für VACTERL/VATER erhöht. Weitere Forschung ist erforderlich, um die genauen Ursachen dieser Assoziation zu verstehen.