Come si diagnostica la Neuropatia delle piccole fibre?

Mediante biopsia cutanea neurodiagnostica, un piccolo prelievo di un campione di cute di circa 3 mm, immunomarcato con PGP9.5 e sottoposto a esame istologico per la conta della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD). Un valore risultato inferiore ai range di riferimento per fascia di età è diagnostico di Neuropatia delle Piccole Fibre Definita. Questo esame è il "gold standard" per la diagnosi, raccomandazione di livello C dell’American Academy of Neurology, raccomandazione di livello A della Federazione Europea delle Società di Neurologia).
La diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre si basa sui sintomi e sulla biopsia cutanea neurodiagnostica per lo studio dell’innervazione intraepidermica, esame “Gold Standard” da Linee Guida Internazionali del 2010. Questo esame istologico (su un campione di cute di circa 3 mm comprendente l'epidermide, il derma papillare e il derma reticolare, prelevato in anestesia locale ed indolore) misura la Densità delle Fibre Nervose Intra-Epidermiche (IntraEpidermic Nerve Fiber Density, IENFD) , consente di indagare separatamente le fibre nervose con funzioni diverse utilizzando diversi marcatori e permette di dimostrare morfologicamente una sofferenza delle fibre di piccolo calibro. E’ minimamente invasiva e può essere ripetuta nel tempo per valutare la progressione della neuropatia e l'efficacia dei trattamenti. Le biopsie di follow-up possono essere prelevate accanto al precedente sito di biopsia all'interno della stessa distribuzione nervosa. La biopsia cutanea può essere eseguita in qualsiasi sede del corpo, ma per scopi diagnostici, le biopsie cutanee vengono prelevate dalla gamba distale, 10 cm sopra il malleolo laterale. Un'ulteriore biopsia sulla coscia prossimale può aiutare a differenziare un processo lunghezza dipendente tipico delle assonopatie (come nella polineuropatia diabetica) dalla degenerazione dei nervi non lunghezza dipendente, tipica delle neuropatie sensoriali.
Inoltre Test della Funzionalità Autonomica (Autonomic Function Testing, AFT). Questo consiste in 4 test validati della funzione cardiovagale, adrenergica e sudomotoria delle piccole fibre (raccomandazione di livello B dell’American Academy of Neurology).


In aggiunta alla Biopsia Cutanea Neurodiagnostica, Informazioni ed Esami Complementari o di Esclusione:

Gli esami neurologici possono non mostrare Neuropatia delle Piccole Fibre:
◾Nessuna debolezza o atrofia muscolare come in altri tipi di neuropatia
◾I riflessi generalmente rimangono nella norma
◾Le sensazione date dalle “grandi fibre” (vibrazione, tatto), solitamente rimangono inalterate
◾Le funzioni delle “piccole fibre” (percezione di puntura di spillo, del calore, la sudorazione) possono essere non del tutto perse nei casi “lievi” o in “fase iniziale”

Gli esami diagnostici abitualmente utilizzati per la diagnosi di una neuropatia non rilevano la Neuropatia delle Piccole Fibre:
◾Le piccole fibre viaggiano troppo lentamente e le loro risposte di conduzione non possono essere rilevate dagli studi di conduzione nervosa (ENG) / elettromiografie (EMG) eseguiti di routine per la valutazione delle fibre sensoriali e motorie dei grandi nervi.
◾L’Elettromiografia (EMG) analizza solo gli assoni diretti ai grandi muscoli
◾Lo Studio di Conduzione del Nervo (ENG) studia solo i grandi assoni mielinizzati
◾La biopsia chirurgica del nervo era il “gold standard”, ma è invasiva, costosa, e può lasciare dolore e intorpidimento della parte operata. Non può essere ripetuta per monitorare la progressione della malattia o la risposta a un trattamento

Altri esami necessari per la diagnosi e il trattamento della Neuropatia delle Piccole Fibre sono i Test della Funzionalità Autonomica [8]:
◾Sudorazione, Termoregolazione: QSART, Test Quantitativo del Riflesso Assonale Sudomotorio; Studio della sudorazione mediante test di Minor, Studio quantitativo dinamico della sudorazione
◾Soglie tattili, termiche dolorifiche: Studio quantitativo
◾Cardiovascolare: Tilt Test con studio neurovegetativo (inclusa Manovra di Valsalva) secondo linee guida internazionali per POTS (Sindrome da Tachicardia Ortostatica Posturale in caso di aumento della Frequenza Cardiaca di 30 o più battiti per minuto tra la posizione supina e la posizione eretta, indipendentemente dalla Pressione Arteriosa, tenendo conto anche della componente fisiologica di aumento della pressione arteriosa che può verificarsi per l’agitazione dell’esame stesso , con eventuale utilizzo di vasodilatatore che simuli il caldo) ed IPOTENSIONE ORTOSTATICA, o sbalzi di pressione di origine oscura
◾Gastrointestinali: per il colon Studio dei Tempi di Transito Intestinali RX con marcatori radiopachi; per lo stomaco scintigrafia dello svuotamento gastrico; per il tenue ecografia SICUS. In casi particolarmente gravi: manometrie (ad esempio anorettale) o del tratto GI completo (in regime di ricovero)
◾Urinari: esame urodinamico
◾Riflessi pupillari: misurazione delle alterazioni dei riflessi pupillari di dilatazione e costrizione in risposta alla luce (con strumenti pupillometrici, talvolta osservabile da neurologo esperto durante la visita).


Per la diagnosi ci si deve rivolgere esclusivamente a Neurologi presso Centri Ospedalieri del Sistema Sanitario Nazionale Pubblico che siano specializzati in questa patologia e che possano eseguire la biopsia cutanea presso Laboratorio interno o inviarla ad altro Laboratorio specializzato. Riferimenti per eseguire la biopsia in Italia: http://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/biopsia-cutanea-neurodiagnostica-centri-ospedalieri-in-italia-metodi-marcatori-valori-di-riferimento-diagnostici/
In Italia la Regione Toscana ha inserito la Neuropatia delle Piccole Fibre (escluso le forme secondarie ad altra patologia) nel Registro Regionale Malattie Rare con codice esenzione RFG060 con possibilità di Certificazione per Malattia Rara. Criterio indispensabile per suddetta Diagnosi Certificata è la biopsia positiva. Non è necessaria la residenza nella stessa Regione Toscana (possono accedere pazienti anche provenienti da altre regioni italiane.) Informazioni sulla Scheda Malattia sul sito istituzionale Rete Toscana Malattie Rare: http://malattierare.toscana.it/percorso/scheda/neuropatia-delle-piccole-fibre/