Aquellos con PKU deben adherirse a una dieta especial baja en Phe para un óptimo desarrollo cerebral. Puesto que Phe es necesario para la síntesis de muchas proteínas, se requiere para el crecimiento adecuado, pero los niveles deben ser estrictamente controlados. Los rangos óptimos de salud (o "rangos objetivo") se encuentran entre 120 y 360 µmol/L o equivalentes de 2 a 6 mg/dL, y su objetivo es lograrlo durante al menos los primeros 10 años, para permitir que el cerebro se desarrolle normalmente. En el pasado, a las personas afectadas por la PKU se les permitía dejar la dieta después de aproximadamente ocho años, luego a los 18 años de edad. Hoy en día, la mayoría de los médicos recomiendan niveles bajos de Phe durante toda la vida. Para los adultos, los niveles algo más altos de Phe pueden ser tolerables, pero se recomienda la restricción para prevenir los trastornos del estado de ánimo y la dificultad para concentrarse, entre otros problemas neurológicos. La dieta requiere restringir o eliminar los alimentos ricos en Phe, como la soya, claras de huevo, camarones, pechuga de pollo, espirulina, berros de agua, pescado, nueces, cangrejos de río, langosta, atún, pavo, legumbres y queso cottage bajo en grasa. Los alimentos ricos en almidón, como las patatas y el maíz son generalmente aceptables en cantidades controladas, pero la cantidad de Phe consumida de estos alimentos debe ser monitoreada. Por lo general, se lleva un diario de alimentos para registrar la cantidad de Phe consumido con cada comida, bocadillo o bebida. Se puede utilizar un sistema de "intercambio" para calcular la cantidad de Phe en un alimento a partir del contenido proteico identificado en una etiqueta de información nutricional. Los sustitutos de "alimentos medicinales" bajos en proteína a menudo se utilizan en lugar del pan, la pasta y otros alimentos a base de granos normales, que contienen una cantidad significativa de Phe. Muchas frutas y verduras son más bajas en Phe y se pueden comer en grandes cantidades. Es posible que los lactantes sigan siendo amamantados para proporcionar todos los beneficios de la leche materna, pero también se debe vigilar la cantidad y se requerirán suplementos para los nutrientes que faltan. El edulcorante aspartamo, presente en muchos alimentos dietéticos y bebidas gaseosas, también debe evitarse, ya que el aspartamo contiene fenilalanina. Diferentes personas pueden tolerar diferentes cantidades de Phe en su dieta. Se utilizan exámenes de sangre regulares para determinar los efectos de la ingesta dietética de Phe en la sangre.